肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的85%以上 ，而EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）在NSCLC中并不罕见，约占所有EGFR突变的4%-12%，在所有NSCLC中发生频率约为2%。但长期以来，这部分患者面临着无有效靶向药可用的困境，治疗手段有限，预后较差。莫博替尼的出现，为这些患者带来了新的希望。
莫博替尼的诞生背景
在肺癌治疗领域，针对EGFR突变的靶向治疗已经取得了显著进展。然而，EGFR 20ins突变由于其特殊的结构，导致传统的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）难以与之有效结合，治疗效果不佳。在莫博替尼问世之前，EGFR 20ins突变的晚期NSCLC患者一线治疗主要以含铂化疗为主，多数患者会在6个月左右出现疾病进展。即使使用免疫检查点抑制剂，无论是单药还是联合化疗，疗效也不尽人意，患者的中位无进展生存期（mPFS）仅为2-3个月 ，总体缓解率（ORR）差异较大（0%-25%），5年生存率仅为8%，临床治疗需求迫切。
莫博替尼的作用机制
莫博替尼是一种新型的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于选择性靶向EGFR 20号外显子插入突变。它通过与EGFR活性位点的半胱氨酸797形成共价键，不可逆地抑制EGFR酶活性，从而阻断EGFR信号通路，抑制癌细胞的生长、增殖和扩散。与传统的EGFR-TKI不同，莫博替尼具有独特的结构，其创新引入的异丙酯侧链结构，可与药物结合口袋内的“守门”残基相互作用，能够精准识别并高效抑制EGFR 20ins突变，克服了该突变体形成的空间位阻导致的药物结合困难问题，实现了对EGFR 20ins突变的精准打击。
莫博替尼的临床疗效
莫博替尼的获批主要基于其全球I期、II期以及EXCLAIM延展队列研究。这些研究纳入了大量既往接受铂类治疗的EGFR 20ins突变NSCLC患者，样本量大，且59%为重度经治患者，既往接受过≥2线治疗，更贴近临床实际情况。研究结果显示，莫博替尼展现出了令人瞩目的疗效：
- 显著延长生存期：中位无进展生存期（PFS）达7.3个月 ，中位总生存期（OS）长达20.2个月，为患者带来了实实在在的生存获益。
- 缓解时间持久：独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为28%，研究者（INV）评估的ORR为35%，中位缓解持续时间（DoR）长达15.8个月，疾病控制率（DCR）高达78%，84%的患者实现了肿瘤缩小。
莫博替尼的安全性与用药便利性
在安全性方面，莫博替尼整体安全谱与已知的EGFR-TKI毒性反应特征一致，不良事件（AEs）主要表现为胃肠道与皮肤黏膜相关反应，如腹泻、皮疹等，但严重不良事件及药物减量/停药的发生率较低 ，患者耐受性良好。在用药方式上，莫博替尼采用一天一次口服给药，极大地提高了患者的用药依从性，方便患者长期治疗，相比一些需要静脉给药的药物，具有明显的优势。
莫博替尼的获批上市，是肺癌治疗领域的一个重要里程碑。它不仅填补了EGFR 20ins突变NSCLC靶向治疗的空白，而且被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，成为该类患者标准的治疗选择之一。
