伊沙佐米（Ixazomib），化学名为N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-[(1R,3S)-3-甲基-1-[[(2S)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]环己基]乙酰胺，商品名为恩莱瑞（Ninlaro），是全球首个口服蛋白酶体抑制剂，由武田制药研发，于2015年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，随后在多个国家和地区获批用于多发性骨髓瘤的治疗。
作用机制
伊沙佐米通过**选择性抑制蛋白酶体的β5亚基（糜蛋白酶样活性位点）**发挥抗肿瘤作用。蛋白酶体是细胞内负责降解异常蛋白和调控细胞周期蛋白的关键细胞器，其功能异常与肿瘤细胞的增殖、存活及耐药性密切相关。伊沙佐米的作用机制具体包括：
1. 诱导肿瘤细胞凋亡：抑制蛋白酶体活性可导致细胞内异常蛋白（如促凋亡蛋白抑制剂）蓄积，打破细胞内稳态，触发线粒体凋亡通路，最终诱导肿瘤细胞程序性死亡。
2. 调节免疫微环境：减少骨髓瘤微环境中促炎细胞因子（如白细胞介素-6，IL-6）的分泌，同时增强自然杀伤细胞（NK细胞）和T淋巴细胞的抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤细胞与骨髓基质细胞的相互作用。
3. 抑制肿瘤血管生成：通过下调血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的表达，阻断肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤生长和转移。
药理特性
1. 药代动力学：
口服后迅速吸收，达峰时间（Tmax）约为1-3小时，食物可降低其生物利用度（约20%），因此推荐空腹服用（餐前至少1小时或餐后2小时）。血浆蛋白结合率高达95%，主要通过细胞色素P450酶系统（CYP3A4）代谢，消除半衰期约为9-10天，主要经粪便排泄（约80%），尿液排泄较少（约4%）。
2. 药物相互作用：
与强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）联用可增加伊沙佐米血药浓度，需谨慎调整剂量；与CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）联用可能降低其疗效，应避免合用。
适应症
伊沙佐米的临床应用以多发性骨髓瘤（MM）为核心，目前获批的适应症包括：
1. 初治多发性骨髓瘤：
与来那度胺（Lenalidomide）和地塞米松（Dexamethasone）联合（IRd方案），用于治疗不适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。
2. 复发/难治性多发性骨髓瘤：
单药或与其他药物（如来那度胺、地塞米松、泊马度胺等）联合，用于治疗接受过至少1线治疗的复发/难治性患者。对于硼替佐米和来那度胺耐药的患者，伊沙佐米仍可显示一定疗效，为临床难治性病例提供新选择。
用法用量与安全性
1. 推荐剂量：
推荐口服剂量为4 mg，每周1次，在第1、8、15、22天服用，28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。与食物同服会降低药物暴露量，需严格空腹给药。
2. 剂量调整：
基于毒性反应（如血小板减少、中性粒细胞减少、周围神经病变等），可调整剂量为3 mg或2 mg，必要时暂停用药。
3. 常见不良反应：
主要包括血液学毒性（如血小板减少、贫血）、胃肠道反应（如恶心、腹泻）、周围神经病变（多为轻度，以感觉异常为主）、感染（如呼吸道感染）等。严重不良反应发生率较低，且多可通过剂量调整或对症治疗管理。
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