在肿瘤靶向治疗领域，KRAS基因突变曾长期被视为“不可成药”的顽固靶点。作为人类肿瘤中最常见的致癌驱动基因之一，KRAS突变广泛存在于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤中，其中KRAS G12C突变尤为典型——该突变通过破坏KRAS蛋白的GTP酶活性，使其持续处于激活状态，驱动肿瘤细胞无限增殖。在索托拉西布与阿达格拉西布相继获批上市前，携带该突变的晚期肿瘤患者只能依赖传统化疗，预后极差，晚期非小细胞肺癌患者的中位生存期不足一年。这两款高选择性KRAS G12C抑制剂的问世，彻底打破了治疗僵局，为这类患者带来了精准治疗的新希望。
作用机制：精准锁定突变靶点，阻断致癌信号传导
索托拉西布（Sotorasib，别名AMG 510）与阿达格拉西布（Adagrasib，别名MRTX849）虽由不同药企研发，但核心作用机制高度一致：两者均为口服小分子共价抑制剂，能够特异性识别KRAS G12C突变蛋白第12位密码子上的半胱氨酸残基，通过形成不可逆共价键，将KRAS蛋白锁定在非活性的GDP结合构象中，从而阻断下游RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等关键促癌信号通路，抑制肿瘤细胞增殖与存活，且不影响野生型KRAS蛋白的正常功能。
两者的核心差异体现在分子结构与药代动力学特性上：阿达格拉西布通过结构优化，拥有约23小时的长半衰期，能维持更稳定的血药浓度，且中枢神经系统穿透能力更强，这使其在脑转移患者治疗中具备天然优势；索托拉西布则以简洁的给药方案和温和的毒性谱为特点，更适合需要长期稳定治疗的患者。这种机制上的同源性与特性上的差异化，为临床个体化选择提供了基础。
作为KRAS G12C突变最常见的高发肿瘤，非小细胞肺癌成为两款药物的主要战场。索托拉西布在Ⅱ期CodeBreak100研究中表现亮眼，对既往接受过化疗或免疫治疗失败的晚期患者，客观缓解率（ORR）达37.1%，疾病控制率（DCR）超80%，中位总生存期（mOS）达12.5个月，显著优于传统化疗的治疗效果。其Ⅲ期CodeBreak200试验进一步证实，相较于多西他赛化疗，索托拉西布在无进展生存期（PFS）上展现出显著优势，为化疗耐药患者提供了可靠的二线治疗选择。
阿达格拉西布的Ⅱ期KRYSTAL-1试验数据更为突出，同类患者的客观缓解率达42.9%，中位缓解持续时间（DOR）延长至8.5个月，中位总生存期达12.6个月。值得关注的是，2025年美国临床肿瘤学年会上公布的KRYSTAL研究最新数据显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗的治疗方案，使晚期患者平均生存时间达到18.3个月，为无化疗治疗提供了新方向。
脑转移与其他肿瘤：疗效边界持续拓展
KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的脑转移发生率约为40%，这类患者既往治疗手段有限，预后极差。阿达格拉西布凭借更强的中枢神经系统穿透能力，在临床试验中展现出明确的颅内治疗活性：KRYSTAL-1试验中，未经治疗的脑转移患者全身客观缓解率达30%，中位颅内缓解持续时间长达12.7个月；KRYSTAL-12试验的颅内客观缓解率也达到24%。相比之下，索托拉西布对脑转移病灶的控制能力相对有限，虽能实现88%的颅内疾病控制率，但客观缓解率较低，更适合稳定期脑转移患者的维持治疗。两款药物的安全性 profile 均以轻中度不良反应为主，核心毒性谱相似，主要包括腹泻、恶心、疲劳及肝酶升高等胃肠道与全身反应，但在严重不良反应发生率上存在明显差异。
索托拉西布的耐受性更为出色，3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为20.6%，因不良反应导致剂量调整或停药的比例约为20%，多数不良反应可通过对症处理或轻度剂量调整得到控制，适合肝肾功能基础较差、无法耐受频繁监测的患者。需特别注意的是，索托拉西布联合免疫治疗可能引发严重肝脏毒性，甚至导致肝功能衰竭，临床指南明确推荐单独使用该药，避免与免疫检查点抑制剂联用。
阿达格拉西布的毒性谱更为广泛，除常见不良反应外，还可能出现肾功能损害、QTc间期延长、呼吸困难等问题，3-4级治疗相关不良事件发生率达44.8%，超过50%的患者需要进行剂量中断或减少。因此，使用阿达格拉西布的患者需要更频繁的临床监测，尤其需关注肝功能与心脏功能指标，但对于追求更高缓解率、存在脑转移或高肿瘤负荷的患者，其疗效优势仍具有重要临床价值。
在给药方案上，索托拉西布采用每日一次口服960毫克的方案，用药便利性高，患者依从性好；阿达格拉西布则为每日两次、每次600毫克的给药方式，虽给药频率更高，但能通过持续药物暴露实现更稳定的肿瘤控制。价格方面，美国原研药价格高昂（阿达格拉西布约14.5万美元/盒），而老挝批准上市的仿制药将阿达格拉西布价格降至5000元以下，大幅提升了药物可及性。
